首先應立即中止使用所有抗菌藥物。
有脫水、電解質失衡和酸中毒者，應及時靜脈補充足量的液體和鉀鹽等。補液量應根據失水程度決定，或口服葡萄糖鹽水補償氯化鈉的丟失，糾正電解質失衡及代謝性酸中毒。見休克癥狀者，應及時補充血容量，可輸入血漿、白蛋白或全血。如有低血壓，可在補充血容量基礎上使用血管活性藥物。腎上腺皮質激素可短期小量應用，以改善毒血癥癥狀。
難辨梭狀芽孢桿菌對萬古霉素、不吸收的磺胺藥及滅滴靈很敏感。可用萬古霉素125～500mg，口服，每日4次，SG和pST1g口服，每日4次；滅滴靈每日1.2～1.5g，口服也靜脈用藥；或可用桿菌肽等，療程為7～14天。
此外，消膽胺能與毒素結合，減少毒素吸收，促進回腸末端對膽鹽的吸收，以改善腹瀉癥狀。服用方法為每日3次，每次2～4g.輕型病例停用抗生素后可自行恢復正常腸道菌群。嚴重病例應人工恢復其腸道菌群，可口服乳酸桿菌制劑（如乳酶生）、維生素C、乳糖、蜂蜜、麥芽糖等扶植大腸桿菌；口服葉酸、復合維生素B、谷氨酸及維生素B12，以扶植腸球菌，亦可以健康成人糞濾液保留灌腸，引入正常菌群。
如為暴發型病例，內科治療無效，而病變主要在結腸，或有顯著的腸梗阻、中毒性巨結腸時，可考慮進行結腸切除或改道性回腸造口術。
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